乳腺癌異質性顯著，在發(fā)病年齡、臨床特征、腫瘤分子分型、惡性程度及預后等方面差異較大。同一療法可能在早期療效顯著，但隨著時間推移，腫瘤可能出現耐藥或進展。在技術不斷發(fā)展的當下，各藥企采用不同研發(fā)策略破題。

       近日，行業(yè)媒體LABIOTECH公布2024年推進乳腺癌新療法的8家企業(yè)，哪些前沿進展值得關注？

       蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）技術是近年來匯聚眾多研發(fā)熱情的前沿技術之一。其為一種新型藥物發(fā)現和開發(fā)技術，利用機體內天然存在的蛋白清理系統(tǒng)，降低蛋白水平，發(fā)揮治療疾病的作用。

       在這一賽道，由首次提出“PROTAC”概念的耶魯大學教授Craig Crews成立的生物科技企業(yè)Arvinas值得關注。公司推進較快的管線是治療ER陽性乳腺癌的ARV-471。這是一種口服的PROTAC藥物，目前正處于臨床試驗Ⅱ期。

        今年5月，Arvinas公司和輝瑞公布了ARV-471與Ibrance聯用的Ⅰb期試驗積極數據，該試驗入組患者為局部晚期或轉移性ER陽性/HER2陰性乳腺癌患者，既往接受過中位4線治療。該次數據是去年12月公布數據的額外6個月隨訪數據更新。分析顯示，接受聯合療法乳腺癌患者的總緩解率為41.9%，中位無進展生存期（PFS）為11.2個月，顯示出ARV-471聯合Ibrance治療乳腺癌的潛力。

       除PROTAC技術外，溶瘤病毒療法也是近年來取得突破的前沿療法。該療法是基因工程或天然存在的病毒通過選擇性地感染腫瘤細胞，造成腫瘤細胞裂解并刺激機體產生特異性腫瘤免疫反應，而不會對周圍組織造成損害。

       Oncolytics公司是一家處于臨床階段的生物科技公司，專門研發(fā)治療癌癥尤其是乳腺癌的免疫療法溶瘤病毒產品。其主要候選藥物是pelareorep，此為靜脈注射的溶瘤病毒療法。

       其為未經基因修飾的非致病性的呼腸孤病毒，與paclitaxel結合治療HR陽性、HER2陰性轉移性乳腺癌患者的BRACELET-1研究處于Ⅱ期試驗，中期結果顯示總緩解率和PFS都有明顯的改善。

       作為mRNA巨頭，BioNtech公司正在傳染病領域外探索更多業(yè)績增長點，腫瘤學是其瞄準的重要賽道之一。其治療乳腺癌的主要候選藥物之一是從映恩生物引進的ADC藥物BNT323，靶向HR陽性和HER2低表達轉移性乳腺癌。該藥已獲得FDA突破性療法認定。2024年初BNT323的Ⅲ期注冊研究完成首例患者給藥。

       BioNTech在乳腺癌治療領域的另一項資產BNT326/YL202，于2024年8月被FDA解除了Ⅰ期試驗的部分臨床暫停。

       除HER2靶點外，與其出自同源家族的HER3靶點也是業(yè)界關注重點，目前尚無專門針對HER3的靶向治療藥物獲批進入市場，但相關藥企圍繞其已達成超百億美元的合作。

       Hummingbird Bioscience是一家處于臨床階段的生物科技公司，正探索設計精準生物治療的新方式，重點關注癌癥和自身免疫疾病先前難開發(fā)的生物靶點。其主要候選藥物HMBD-001是一種單克隆抗體，專門設計靶向HER3。該藥處于用于治療HER3陽性癌癥的臨床試驗的Ⅰ/Ⅱ期。

       Carrick Therapeutics公司專門研發(fā)癌癥療法，包括乳腺癌。該公司專注于靶向可以刺激侵襲性和耐藥性癌癥的關鍵機制，主要候選藥物是samuraciclib（CT7001），是一種口服細胞周期蛋白依賴性激酶7（CDK7）抑制劑。

       該藥正處于Ⅱb期臨床試驗。另一項研究CT7001與fulvestrant聯用治療對CDK4/6抑制劑有耐藥性的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者療效的試驗處于Ⅱ期。

       最近，Carrick公司與Arvinas公司和輝瑞合作，研究CT7001和ARV-471組合治療ER陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者的效果。

       Relay Therapeutics公司致力于通過集成計算技術實現精準醫(yī)療。其主要乳腺癌治療候選藥物是RLY-2068，是首個針對磷脂酰肌醇3激酶α（PI3Kα），具有突變體和異構體選擇性的別構抑制劑。

       2024年9月，Relay公司報告了RLY-2068的Ⅱ期試驗中期數據，表明在RLY-2068與fulvestrant聯合治療患有PI3Kα突變、HR陽性/HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者過程中，表現出具有臨床意義的PFS，中期PFS為9.2個月。公司計劃2025年開啟Ⅲ期臨床試驗。

      除了研究上述兩者的結合作用，它們與諾華的CDK4/6抑制劑ribociclib的三聯療法也有望在2024年底啟動臨床試驗。公司還宣布與輝瑞合作開展臨床試驗。

       Context Therapeutics公司也專注于研究乳腺癌。主要候選藥物是onapristone緩釋藥物（ONA-XR），是一種口服、選擇性孕激素受體（PR）拮抗劑。

       ONA-XR目前有多項試驗：與其他療法聯合治療HR陽性、HER2陰性乳腺癌的研究處于Ⅱ期；與elacestrant組合治療晚期或轉移性ER陽性、PR陽性、HER2陰性乳腺癌的研究處于試驗Ⅰ/Ⅱ期。

       Olema制藥公司致力于為女性癌癥研發(fā)靶向療法，主要候選藥物是OP-1250，是一種具有完全ER拮抗劑（CERAN）和選擇性ER降解劑（SERD）雙重活性的口服小分子藥物，已獲FDA授予的快速通道資格。

       OP-1250正處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。2023年5月，Olema公司公布了積極的中期臨床數據：該藥在患有復發(fā)性、局部晚期或者轉移性ER陽性、HER2陰性乳腺癌患者中表現出良好的藥代動力學、耐受性和初步抗腫瘤活性。在今年的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）上，Olema公司更新更多數據，展示其作為單一療法和與其他藥物聯用治療ER陽性、HER2陰性乳腺癌的潛力。

      將近75%的乳腺癌是雌激素受體呈陽性表達（ER+），這意味著腫瘤細胞依賴著雌激素生長。孕激素受體（PR）陽性通常與ER共同表達。這類癌癥統(tǒng)稱為激素受體陽性（HR+），通常采用激素治療。

       大約25%的乳腺癌過度表達人表皮生長因子受體2（HER2），這是一種促進侵襲性腫瘤生長的蛋白質。HER2陽性（HER2+）癌癥對HER2靶向治療反應良好。

        乳腺癌的亞型通常是根據HR狀態(tài)為陽性（HR+）或陰性（HR-），以及HER2狀態(tài)為陽性（HER2+）或陰性（HER2-）的組合進行分類，因此分子分型是制定有效的個性化治療的關鍵。

       多年來，乳腺癌治療有了極大進展，出現不少創(chuàng)新藥物：治療HER2陽性乳腺癌的羅氏抗體藥物偶聯物（ADC）Enhertu；治療HR+、HER2陰性晚期乳腺癌的輝瑞CDK4/6抑制劑Ibrance……

       盡管取得了上述成果，巨大的挑戰(zhàn)仍在前方。內分泌治療、靶向療法和化療的耐藥性，仍然影響著許多患者的長期療效。此外，三陰性乳腺癌（TBBC）由于缺乏激素或者HER2靶點，目前治療需求仍舊遠遠未得到滿足，使得該病成為一種更具侵襲性且難以治療的亞型。

信息來源：醫(yī)藥經濟報

聲明：本文系轉載內容，版權歸原作者所有，涉及作品問題，我們將在第一時間刪除！