不少投資人評估某款腫瘤新藥，一旦看到臨床方案是聯(lián)合用藥，下意識往往就是：這個品種只能聯(lián)用？那商業(yè)化有風險，做不大啊。事實真是如此嗎？
一個略冷的知識：公認的明星重磅炸彈藥物貝伐珠單抗（anti-VEGF單抗），獲批的適應癥絕大多數(shù)都是聯(lián)合用藥，而并非廣泛認為的單藥。
貝伐珠單抗自2004年首次以聯(lián)用FOLFIR治療結直腸癌獲批在美國上市后，近20年間全球市場（美、歐、日、中）共獲批9大癌種47項適應癥。這其中，各類型聯(lián)合治療多達43項。單藥治療僅4項，而FDA批準僅1項，即腦膠質瘤母細胞瘤，這還是在首次上市5年后才獲批。貝伐珠單抗的年銷售額峰值超過70億美元、歷年累計銷售額近800億美元，這樣一款史詩級腫瘤藥的銷售收入絕大多數(shù)都是通過聯(lián)合用藥適應癥產(chǎn)生的。
貝伐珠單抗是特例嗎？還真未必，至少還有兩款明星重磅炸彈也是聯(lián)合用藥的適應癥作為主導。比如靶向CDK4/6小分子抑制劑哌柏西利，迄今全球市場累計獲批6項適應癥，4項是聯(lián)合用藥，尤其FDA尚未批準任何單藥適應癥。靶向CD20的單克隆抗體利妥昔單抗，近20年全球市場累計獲批19項適應癥，聯(lián)合用藥占17項，單藥適應癥僅2項（上市9年后才獲批）。
更不提近年各家抗PD-1單抗的銷售收入，亦有相當比例由是聯(lián)合用藥處方貢獻。既有如此珠玉在前，固執(zhí)地認為“聯(lián)合用藥商業(yè)化不能成功”，確是不太符合實際情況的。
傳統(tǒng)認知里，聯(lián)合用藥因為“便捷程度不如單藥”，進而商業(yè)化潛力受限。但在腫瘤領域這一結論是不太成立的，畢竟腫瘤科大夫絕大多數(shù)時候都不會只開一種藥。
另一種偏狹的理解來源于，那些通過聯(lián)合用藥獲批的新靶點腫瘤藥，大多數(shù)是臨床前展現(xiàn)的腫瘤細胞殺傷效率不及過往單藥獲批品種，進而被認為是“單藥做不成，才不得不去做聯(lián)用”。然而這是否意味著這些新靶點以及相關藥物，其臨床和商業(yè)價值就更不足呢？這就涉及到癌癥治療理念的演變了。
早年間，從化療到靶向治療，在確保安全前提下，更強有力直接殺傷腫瘤細胞的分子往往就是療效更好的藥物，這大抵沒毛病。然而在進入腫瘤免疫時代后，這種“殺傷即療效”的理念已不再是金科玉律。
腫瘤細胞無限制增殖固然是癌癥最顯著的特征，但人們也越來越發(fā)現(xiàn)腫瘤對微環(huán)境的影響、對免疫系統(tǒng)的壓制，乃至應對外部生存壓力主動進化等等，都是會影響到疾病的進展，這表明治愈癌癥的終極目標很難通過單純對腫瘤細胞的殺傷來實現(xiàn)，而是需要對整個腫瘤生態(tài)體系進行全方位狙擊。
直接殺傷腫瘤細胞很重要，但這僅是戰(zhàn)略目標之一，更徹底的勝利需要不同機制的腫瘤治療方式協(xié)同配合方能實現(xiàn)。這個邏輯類似打仗，單一陸軍兵種戰(zhàn)斗力，定然不及海陸空三軍協(xié)調，如再輔以電子信息等支援部隊，則更能帶來戰(zhàn)斗力的質變提升。我國近年軍改的核心目標之一，不正是大力推進“合成化部隊”嘛。
這也能解釋免疫治療時代后，不同免疫檢查點抑制劑（ICB）藥物的聯(lián)用臨床效果多數(shù)不佳，但ICB聯(lián)合化療卻有更多成功，ICB聯(lián)合ADC更是被認為是未來的主要趨勢之一。
聯(lián)合治療藥物在目標人群、商業(yè)潛力等方面并不遜于單藥藥物，甚至可能有更大的機會，這源自于其作用機制背后的邏輯。
倘說化療、靶向藥物和ADC都是典型的直接殺傷腫瘤細胞作用機制，那么ICB便屬于間接殺傷機制藥物。
直接殺傷機制藥物強勁有效，但硬幣另一面往往是受眾范圍局限。越是精準治療的靶向藥物，越能夠在安全劑量內展現(xiàn)出更強大的殺傷效果，然而這意味著目標人群大概率越狹窄，典型便如ALK、EGFR 20ins等小眾突變。有限的幾個鉆石靶點不難做出療效驚艷的藥物，可單藥卻無法成為更有普遍性的解決方案。
非直接殺傷機制，無論是ICB或是抗血管，在不同類型癌癥之間的普遍程度則要大得多。這里不妨參考Hanahan D 2022年在Cancer Discovery上發(fā)表的綜述《Hallmarks of Cancer: New Dimensions》，文中闡述的腫瘤十四大特征（2011年曾論述為十大特征），沒有一個是某種蛋白突變的靶點。
非直接殺傷機制的抗腫瘤藥物，往往比那些精確針對某群腫瘤細胞的藥物有著更廣闊目標人群，因其大都是通過癌癥的共性機制實現(xiàn)療效。這使得其適用癌種更廣泛，且有更大潛力能通過聯(lián)合用藥的方式能為化療或者靶向藥物帶來療效倍增級別的變化。這不就是互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)一直在追求的“平臺”和“賦能”理念嗎？
再看貝伐珠單抗的成功，也就不難理解了：通過抑制血管生成來“餓死腫瘤”，其實也可以被視作非直接殺傷，廣泛適用多癌種，所以與其他直接殺傷機制配合，往往可以起到“戰(zhàn)力倍增”的效果。CDK4/6抑制劑也是如此，這種暫停細胞周期的機制，最初被用來開發(fā)抗腫瘤藥，主要預期是停滯腫瘤生長（當然后來被發(fā)現(xiàn)還有其他療效）。
目前正在開發(fā)的腫瘤聯(lián)合用藥新機制，哪些比較有機會再現(xiàn)貝伐珠單抗式的成功？幾個方向可以重點關注。
免疫原性死亡（immunogenic cell death, ICD）。細胞死亡方式調控是新興熱點，國內諸如炎明生物、愛科諾、維泰瑞隆等公司均有相關機制新藥在研。相較傳統(tǒng)聚焦的細胞凋亡而言，ICD是一種不同的細胞死亡方式。通過ICD殺傷腫瘤細胞，其過程會伴隨著釋放DAMPs、細胞因子等到微環(huán)境中，促進包括腫瘤抗原釋放、抗原呈遞細胞（APCs）成熟、CTL分化等過程，這些要素被認為是免疫治療類藥物的絕佳組合。
過往經(jīng)驗看來，能更好引起ICD的藥物，諸如蒽環(huán)類化療藥，確實展現(xiàn)出聯(lián)用ICB更好的臨床療效潛力。首款溶瘤病毒T-VEC聯(lián)用PD-1單抗的增效，似乎也可以從此角度解釋。目前對ICD增效免疫治療最關注的其實是ADC，包括MMAE、DM4等常用payload都被報道能夠引起較強的ICD，從而成為與ICB藥物聯(lián)用的良好契機。
耐藥節(jié)點（resistance node）。這也是當前腫瘤聯(lián)合用藥，包括耐藥治療比較前沿的概念。腫瘤細胞被各種治療藥物（包括放療）殺傷，會觸發(fā)不同的應激反應，其中某些高頻信號節(jié)點，有望通過聯(lián)合治療成為解決耐藥問題的關鍵靶點（類似PD-1之于免疫治療）。
目前看來，F(xiàn)AK極有可能是這方面的關鍵靶點之一。諸多文獻都報道，包括化療、靶向、放療等多種方式，在殺傷腫瘤細胞后，都會引起FAK信號通路顯著增強，國內公司應世生物在該方向處于全球領先。公開信息顯示，公司對FAK靶點開展大量轉化醫(yī)學研究，其全球進度最快的FAK抑制劑Ifebemtinib，已在包括鉑耐藥卵巢癌等多個適應癥聯(lián)合用藥都取得ORR、PFS翻倍的顯著臨床獲益，并預計明年2025年提交NDA，后續(xù)還有包括一線非小細胞肺癌等多個更大群體的適應癥在積極推進。
另一個展現(xiàn)出resistant note潛質的靶點可能是SHP2。此前已廣泛報道，在諸如ALK突變NSCLC、轉移性乳腺癌、ERK依賴腫瘤等諸多腫瘤治療耐藥后，通過聯(lián)合SHP2抑制劑，都能一定程度重新激活相關藥物的療效。這些研究未來有望為SHP2帶來更多的開發(fā)空間。
有意思的是，今年ASCO報道KRASG12C NSCLC一線治療的幾項臨床研究中，KRASG12C抑制劑聯(lián)用FAK抑制劑（應世生物）和SHP2抑制劑（加科思）均表現(xiàn)出較其他組合更顯著的臨床優(yōu)勢，包括ORR翻倍、PFS顯著延長等。RAS通路是腫瘤細胞死亡最重要的途徑之一，這些聯(lián)用獲益再次彰顯了FAK和SHP2作為關鍵resistant node的突出潛力。
腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）。TME包含成纖維細胞、膠原、細胞因子等等諸多組成，被認為與腫瘤細胞耐藥、物理屏障、免疫耐受等特征密切相關。一直以來，不乏嘗試通過改變腫瘤細胞微環(huán)境來進行治療癌癥的嘗試，諸如：上皮-間充質轉化（EMT），包括相關的TGFβ、WNT信號通路等都被有所嘗試；腫瘤相關成纖維細胞（CAFs），近年越來越多被認為除作為物理屏障外，還能釋放多種調節(jié)因子，合成和重塑細胞外基質，促進癌癥發(fā)生發(fā)展；腺苷（Adenosine），尤其在缺氧腫瘤微環(huán)境，被發(fā)現(xiàn)能夠促進免疫抑制，與ICB聯(lián)合使用具有協(xié)同增效的潛力。
事實上很多觀點認為，腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境，更有可能是互相影響，類似雞生蛋、蛋生雞的關系，單獨改變其中之一，可能很難產(chǎn)生較好的治療效果，但倘若聯(lián)合治療，雙管齊下，或許能夠有機會產(chǎn)生超乎想象的療效。
癌癥被認為是眾病之王。腫瘤的復雜程度超乎想象，迄今為止我們所知仍然十分有限。單藥能成藥固然理想，然而精準醫(yī)療喊了這么多年，低垂果實幾乎被采摘殆盡，瓶頸日益明顯。
聯(lián)合用藥正越來越被視為未來的突破方向，不斷涌現(xiàn)的成功也正在彰顯其在未來腫瘤治療的廣泛前景。譬如近日獲批的Amivantamab + Lazertinib組合，甚至在EGFR NSCLC一線治療的頭對頭研究中戰(zhàn)勝了奧希替尼。又如KRASG12C抑制劑在NSCLC，二線治療基本已被視為單藥極限，所有沖擊一線的KRASG12C抑制劑，思路都是尋求更加有效的聯(lián)用組合。
包括在監(jiān)管層面，CDE早在2020年就發(fā)布了《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗技術指導原則》，積極支持療效明確且有機制研究支撐的創(chuàng)新聯(lián)用組合申報NDA，更不用說FDA更開放的態(tài)度。
聯(lián)合用藥最有價值的改變機會，絕非很多人理解的簡單療效疊加，而應是真正的機制協(xié)同。腫瘤臨床研究中隨意疊加機制并不在少數(shù)（包括某些雙抗的靶點組合），運氣好點撞出個1+1勉強等于1.5的療效，運氣不好就大把銀子打了水漂。
真正有價值的聯(lián)合用藥，需要有機制合理且分工明確的機制協(xié)同，恰如戰(zhàn)爭中的多兵種配置和分工，如此才能實現(xiàn)1+1>2的效果。這背后需要大量的轉化醫(yī)學研究作為支撐，這也是目前國內絕大多數(shù)創(chuàng)新藥的短板。所幸，仍有若干優(yōu)秀公司堅持深耕于此，時至今日有些曙光已現(xiàn)。
投資也罷，研發(fā)也罷，顛覆性成功必來源于前瞻性判斷，而這大概率卻又會與同時代的主流觀點迥然不同。譬如最近大火的《黑神話悟空》，起步之初便與當時主流的氪金手游逆流相向，多年開發(fā)歷程中也不乏無人認可、現(xiàn)金耗竭等窘迫，然而正是這樣的堅持，成就了如今能夠載入史冊的火爆。這樣的故事，或許能夠給許多觀點在判斷腫瘤聯(lián)合用藥方向的未來前景時，帶來更多有價值的思考。
信息來源：醫(yī)藥魔方
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