前不久，在歐洲多發(fā)性硬化癥治療和研究委員會(huì)（ECTRIMS）第40屆大會(huì)上，生物技術(shù)公司Immunic Therapeutics和賽諾菲相繼公布了在研多發(fā)性硬化癥（MS）新藥的試驗(yàn)成果。

Immunic公司正在臨床開(kāi)發(fā)一款口服小分子藥物，用于慢性炎癥和自身免疫性疾病。其核心資產(chǎn)——核受體相關(guān)1（Nurr1）激活劑vidofludimus calcium（IMU-838）在治療MS上具有很大的潛力。賽諾菲根據(jù)所取得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，計(jì)劃今年為這只BTK抑制劑tolebrutinib尋求批準(zhǔn)決定。

       MS是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫介導(dǎo)疾病，分為復(fù)發(fā)緩解型、繼發(fā)進(jìn)展型、原發(fā)進(jìn)展型等。其特征是炎癥、脫髓鞘和退行性變化，比如大腦和脊髓進(jìn)行性萎縮以及神經(jīng)軸突損失。2023年5月的一項(xiàng)研究指出，全球MS患者人數(shù)為280萬(wàn)。

從治療藥物的種類來(lái)劃分，這一市場(chǎng)可以分為免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、干擾素等。目前，用于治療MS的大多數(shù)免疫抑制劑都屬于人源化單克隆抗體。

       Centerwatch數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，到目前為止，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)了19款MS藥物。過(guò)去幾年來(lái)，一些重磅炸彈級(jí)MS藥物陸續(xù)失去市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，包括梯瓦制藥的Copaxone、賽諾菲的Aubagio和諾華的Gilenya。

       根據(jù)市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)《財(cái)富商業(yè)洞察》（Fortune Business Insights）發(fā)布的報(bào)告，2023年，全球MS藥物的銷售額規(guī)模達(dá)到213.3億美元，預(yù)計(jì)2032年此類藥物銷售額規(guī)模將達(dá)到389.4億美元，在2024-2032年這一預(yù)測(cè)期內(nèi)的復(fù)合年增長(zhǎng)率（CAGR）為7.9%。

       vidofludimus calcium是Immunic公司研發(fā)的一款新型口服二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）抑制劑。公司首席執(zhí)行官Daniel Vitt觀察，雖然目前市場(chǎng)上的治療方法有效控制了MS的復(fù)發(fā)，但患者的病殘程度仍會(huì)隨著時(shí)間的推移而惡化。

       為破解這一難題，vidofludimus calcium試圖通過(guò)結(jié)合兩種機(jī)制（Nurr1激活和二氫嘧啶脫氫酶抑制）提供新思路。Nurr1是一種參與神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子，激活該因子可能有助于提高神經(jīng)元的存活率。二氫嘧啶脫氫酶（DHODH）是一種關(guān)鍵的線粒體酶，參與嘧啶合成的限速步驟，阻斷其活性被認(rèn)為可抑制病理性T細(xì)胞和B細(xì)胞的激活與增殖。這種雙重作用機(jī)制不僅針對(duì)炎癥和抗病毒過(guò)程，還有望解決MS潛在的神經(jīng)退行性問(wèn)題。

       因此，vidofludimus calcium的潛力并不僅限于復(fù)發(fā)型MS，還延伸到了目前治療選擇有限的進(jìn)展型MS。

       該藥的Ⅱ期CALLIPER試驗(yàn)所做的中期分析表明，與安慰劑相比，vidofludimus calcium可以讓進(jìn)展型MS患者的神經(jīng)絲輕鏈（NfL）水平降低20%。NfL水平是監(jiān)測(cè)神經(jīng)受損程度的一個(gè)重要指標(biāo)。

       Vitt補(bǔ)充說(shuō)：“對(duì)該藥的下一批主要試驗(yàn)結(jié)果就是CALLIPER試驗(yàn)的頂線數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)將在明年4月公布。如果CALLIPER試驗(yàn)數(shù)據(jù)積極，再加上從ENSURE項(xiàng)目取得的數(shù)據(jù)以及vidofludimus calcium已經(jīng)擁有的安全性和耐受性積極數(shù)據(jù)，或許將讓此藥與其他MS藥物在臨床意義上有明顯的區(qū)分，也為其商業(yè)定位提供潛在吸引力”。

       9月初，賽諾菲公布了對(duì)BTK抑制劑tolebrutinib開(kāi)展的三項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)得出的頂線數(shù)據(jù)，其中在治療非復(fù)發(fā)性繼發(fā)性進(jìn)展多發(fā)性硬化癥（nrSPMS）的HERCULES試驗(yàn)上取得了一項(xiàng)勝利，而在治療復(fù)發(fā)緩解型MS的GEMINI 1和GEMINI 2研究遭遇失敗。值得注意的是，HERCULES試驗(yàn)成為首個(gè)也是唯一一個(gè)在nrSPMS患者中顯示殘疾累積減少的研究。

       在這次ECTRIMS大會(huì)上，賽諾菲分享了Ⅲ期HERCULES試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。在取得成功的這項(xiàng)試驗(yàn)中，與安慰劑組相比，tolebrutinib患者組6個(gè)月確認(rèn)的殘疾進(jìn)展的發(fā)病時(shí)間延遲了31%，達(dá)到了該研究的主要終點(diǎn)。賽諾菲還報(bào)告稱，tolebrutinib患者組和安慰劑組中確認(rèn)的殘疾情況得到改善的患者數(shù)量存在差異，前者占比達(dá)到10%，后者為5%。

       賽諾菲對(duì)安全性和耐受性所做的分析顯示，tolebrutinib患者組中有4.1%的人肝酶水平至少是正常上限的3倍，而安慰劑組患者的這一比例為1.6%。其中在使用tolebrutinib的患者中，0.5%的人丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平達(dá)到正常上限的20倍以上。所有這些水平的增加都發(fā)生在治療的前90天里。

       除1例患者以外，所有肝酶水平升高都可以在不需要進(jìn)一步實(shí)施醫(yī)療干預(yù)的情況下得到解決。在實(shí)施修訂后的研究方案并進(jìn)行更嚴(yán)格的監(jiān)測(cè)前，tolebrutinib組的一名受試者在接受肝移植后因術(shù)后并發(fā)癥死亡。迄今為止，實(shí)施更頻繁的監(jiān)測(cè)已減輕了這種嚴(yán)重的肝臟后遺癥。

        由于數(shù)據(jù)較積極，賽諾菲計(jì)劃今年開(kāi)始在全球范圍內(nèi)為該藥提交批準(zhǔn)申請(qǐng)，但肝毒性仍將是業(yè)界關(guān)注該藥的一個(gè)焦點(diǎn)。

        不過(guò)，我們也注意到，tolebrutinib在兩項(xiàng)復(fù)發(fā)性MS試驗(yàn)中未能取得成功。與此同時(shí)，賽諾菲已經(jīng)停止了對(duì)oditrasertib用于MS的一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)工作，這款藥物由賽諾菲和Denali Therapeutics公司合作研發(fā)，未能達(dá)到試驗(yàn)的主要和次要終點(diǎn)。

        羅氏旗下的基因泰克在2017年獲得MS新藥Ocrevus的上市批準(zhǔn)后，這種同類首創(chuàng)輸注藥物很快就成為賽道擁擠的MS市場(chǎng)上最暢銷的治療方法。3年之后，諾華的同類競(jìng)品Kesimpta搶走了Ocrevus的一些風(fēng)頭，該藥通過(guò)每月1次、在家預(yù)充式注射擁有便利的優(yōu)勢(shì)。

         競(jìng)爭(zhēng)還在繼續(xù)。今年9月中旬，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了皮下注射版Ocrevus。雖然該藥無(wú)法與Kesimpta在家使用的便利性相媲美，但皮下注射Ocrevus Zunovo每年僅需給藥2次，可在10分鐘內(nèi)注射完畢，成為市場(chǎng)上首款該類給藥方式的產(chǎn)品。

        基因泰克MS醫(yī)療主任David Jones在接受采訪時(shí)表示，這樣診所就可以提供的藥物，患者不需要去輸液中心，進(jìn)一步提升可及性。

        Ocrevus Zunovo獲得批準(zhǔn)基于一項(xiàng)Ⅲ期研究，數(shù)據(jù)顯示，通過(guò)對(duì)給藥治療12周后血液中的藥物水平進(jìn)行衡量，該藥與原始藥物Ocrevus相比沒(méi)有劣效性。在12周內(nèi)控制大腦的磁共振成像病變活動(dòng)方面，注射制劑也與輸注治療的表現(xiàn)不相上下。

        對(duì)Ⅱ期OCARINA研究所做的后續(xù)觀察表明，97%接受皮下注射Ocrevus的患者在注射后48周內(nèi)沒(méi)有復(fù)發(fā)疾病。皮下治療還將腦部病變抑制了97%。大多數(shù)患者沒(méi)有出現(xiàn)T1釓增強(qiáng)病變或T2病變惡化，這些都是活動(dòng)性炎癥和疾病負(fù)擔(dān)的標(biāo)志。

        Ocrevus目前是羅氏最暢銷的產(chǎn)品，2023年的銷售額達(dá)到63.8億瑞士法郎（約合70億美元），比2022年增長(zhǎng)了13%。該藥在美國(guó)和歐洲五大市場(chǎng)上擁有大約24%的MS患者份額。與此同時(shí)，Kesimpta在2023年的銷售額翻了一番，達(dá)到21.7億美元。根據(jù)諾華發(fā)布的一份報(bào)告，該藥在美國(guó)以外的10個(gè)主要市場(chǎng)中的7個(gè)取得了新品牌份額的領(lǐng)先地位。

        售價(jià)方面，這兩種CD20抗體價(jià)格不相上下。Ocrevus的標(biāo)價(jià)為每年79000美元，而Kesimpta在打折優(yōu)惠之前的售價(jià)為每年83000美元。

        在MS市場(chǎng)上，另一股力量是德國(guó)默克公司生產(chǎn)的Mavenclad，2023年實(shí)現(xiàn)銷售額11億美元。

        雖然MS市場(chǎng)上目前有很多治療選擇，但患者仍可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)和疾病癥狀惡化，大大降低生活質(zhì)量。

         持續(xù)不斷的挑戰(zhàn)促使制藥公司努力開(kāi)發(fā)和推出具有更高療效和安全性的藥物，以便長(zhǎng)期改善患者的健康狀況。一些新興療法正處于不同的開(kāi)發(fā)階段，針對(duì)潛在疾病病因的不同機(jī)制。其中，業(yè)內(nèi)較看好布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑前景，其潛 在優(yōu)勢(shì)是可以治療復(fù)發(fā)和進(jìn)展型MS。髓鞘再生是另外一種前景同樣看好的治療方法，因?yàn)樗锌赡艽龠M(jìn)髓鞘形成，恢復(fù)軸突和神經(jīng)元健康，預(yù)防殘疾。

         另一方面，單克隆抗體正成為最常見(jiàn)的治療選擇，因?yàn)樗鼈儗?duì)B細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）具有更高的選擇性，這種細(xì)胞在MS疾病發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。

         統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球目前大約有超過(guò)80家從事MS藥物開(kāi)發(fā)的公司，在研藥物超過(guò)85款。

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