制藥巨頭們似乎正在發(fā)起一場對炎癥性腸?。↖BD）項目的“圍獵”。在諸多獵手中，艾伯維是出擊動作最多的那一個，僅今年上半年就已經(jīng)同4家公司達成IBD項目合作交易，包括2月份宣布與OSE Immunotherapeutics共同開發(fā)治療結(jié)腸炎的臨床前CMKLR1單抗藥物OSE-230，3月份斥資超過2億美元收購Landos進而獲得口服NLRX1激動劑NX-13，6月中旬出資1.5億美元首付款引進明濟生物的TL1A抗體FG-M701，6月底又以2.5億美元收購Celsius從而獲得TREM1單抗CEL383。 禮來也不甘示弱，繼去年出資24億美元收購DICE Therapeutics后，今年7月8日又以32億美元現(xiàn)金收購位于波士頓的生物技術(shù)公司Morphic Therapeutics，獲得了一款口服小分子α4β7抑制劑MORF-057。
IBD賽道上交易和收的購硝煙在2023年已經(jīng)顯露端倪。不止艾伯維和禮來，默沙東、羅氏也都先后下場收割具有競爭潛力的管線資產(chǎn)。在制藥巨頭們大步流星入場的助推下，IBD賽道未來也注定會演繹出不一樣的競技故事。
潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）是IBD最主要的兩種類型。由于病因不明，缺乏確證的最具說服力的致病機理，IBD當(dāng)前還是無法徹底根治的疾病。而且這類疾病復(fù)發(fā)率極高，大多患者在接受治療后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者耐藥，用藥周期很長，甚至需要終身使用，才能控制病情。IBD之所以成為制藥巨頭們業(yè)務(wù)布局的標配，核心原因就在于龐大的IBD患者群體以及建立在慢病長期用藥特性上的市場想象空間。目前，全球約有600萬-800萬IBD患者[1,2]。據(jù)Transparency Market Research預(yù)測，隨著發(fā)病率的快速增長，到2030年IBD市場規(guī)模將達到490億美元。對于藥企而言，IBD顯然是一個有著極大耕耘空間并且容易誕生超級重磅炸彈藥物的賽道，它們躬身入局也就不足為怪了。細數(shù)獲批用于治療UC、CD的藥物，年銷售額數(shù)十億美元以上的重磅產(chǎn)品屢見不鮮。當(dāng)然，這其中大多數(shù)藥物也覆蓋有IBD之外的更多自身免疫疾病適應(yīng)癥，但IBD絕對是其銷售增長的核心驅(qū)動力。
IBD的研發(fā)競爭故事一直由制藥巨頭主導(dǎo)敘寫。強生、艾伯維、武田等是最早一批吃到螃蟹的玩家，旗下產(chǎn)品英夫利昔單抗、阿達木單抗、烏司奴單抗、維得利珠單抗、烏帕替尼、利生奇珠單抗等驗證了TNF-α、IL-12、α4β7、JAK、IL-23p19等靶點的成藥價值，也都取得了不俗的銷售業(yè)績。當(dāng)老一代實力玩家在IBD賽道筑起高高的競爭壁壘，后入場的玩家們想要分一杯羹顯然有不小的難度。 不過，隨著專利期的到來，IBD領(lǐng)域推陳出新的機會出現(xiàn)在大家面前。曾經(jīng)的藥王Humira專利到期后已經(jīng)黯然退出舞臺中央，烏司奴單抗于去年9月跌下了專利懸崖，維得利珠單抗也同樣徘徊在專利保護到期的邊緣，將在未來兩年內(nèi)遭遇這一困境。烏帕替尼和利生奇珠單抗作為新生代力量的代表，已經(jīng)領(lǐng)銜拉開了IBD賽道新一輪競賽的序幕。 專利斷崖是機遇也是挑戰(zhàn)，倒逼著巨頭們慎重考慮著各自的出路，也衍生出激烈的角逐。從靶點選擇來看，主要可以分為兩大陣營，一類是大膽嘗試新興靶點，錯位競爭；另一類則聚焦成熟靶點做創(chuàng)新，窮盡其臨床價值。 新興靶點雖然存在不確定性，但如果作用機理足夠有說服力，開啟一段更閃亮的篇章也不是沒有可能。隨著病理學(xué)研究的深入，與IBD相關(guān)的特異性靶點逐漸浮出水面。比如TL1A，它是TNF家族成員之一，通過結(jié)合其功能性受體DR3來轉(zhuǎn)導(dǎo)下游信號參與免疫調(diào)節(jié)，維持腸道穩(wěn)態(tài)。不過，TL1A/DR3信號系統(tǒng)若是過表達就會導(dǎo)致腸道粘膜炎癥產(chǎn)生，促進慢性炎癥、纖維化反應(yīng)的發(fā)展和維持[3-4]。
TL1A清晰的作用機理吸引了不少巨頭的目光。默沙東、羅氏、艾伯維都不約而同地通過收購進場。未曾在該領(lǐng)域有過筆墨的默沙東嗅覺十分敏銳，在2023年4月?lián)]斥108億美元大手筆收購Prometheus Biosciences，收獲了一款已經(jīng)進入III期臨床階段的TL1A抗體PRA023，一躍成為該靶點進展最快的選手；時隔半年，同樣之前未染指過IBD業(yè)務(wù)的羅氏也以72.5億美元收購了Telavant，獲得了TL1A抗體RVT-3101（II期臨床階段），填補了這一業(yè)務(wù)上的空缺。
艾伯維在新靶點的布局上也沒有缺席，今年6月果斷出資1.5億美元首付款和近期里程碑付款，引進明濟生物的臨床前TL1A單抗FG-M701。據(jù)公開介紹，相較于第一代TL1A抗體，F(xiàn)G-M701經(jīng)過獨特的工程化改造，具有潛在的成為同類最佳的功能特性，有望為IBD治療帶來更佳的療效并減少用藥頻率。
除此以外，CMKLR1、NLRX1、TREM1等新靶標也成為IBD項目交易的焦點，成為License out標的。
專注于經(jīng)過驗證的成熟靶點則是一種穩(wěn)妥的布局策略，但珠玉在前，能否超越前輩也考驗著企業(yè)的戰(zhàn)略規(guī)劃。在這一點上，不同企業(yè)已經(jīng)給出不同的解題思路。這其中，有一個明顯的趨勢就是大家更加注重用藥的依從性和便利性，著眼于從注射型生物制劑向口服小分子藥物的演變。
比如，禮來本次收購Morphic Therapeutics獲得了一款口服小分子α4β7抑制劑MORF-057，同靶點抗體維得利珠單抗已經(jīng)在IBD領(lǐng)域留下濃墨重彩的一筆；再往前追溯，BMS、輝瑞都圍繞JAK1、TYK2、S1PR等靶點，啟動了針對IBD適應(yīng)癥的小分子藥物臨床開發(fā)計劃。
在IBD領(lǐng)域，開發(fā)出一款療效和安全性俱佳的小分子藥物并不是一件容易事。雖說此前JAK抑制劑托法替布、非戈替尼、烏帕替尼以及S1PR調(diào)節(jié)劑奧扎莫德已經(jīng)被批準上市用于治療IBD，但奧扎莫德對比其他藥物療效欠缺，而縈繞在JAK抑制劑頭上的安全性陰影也并未消散。因此，小分子藥物仍然是后來者在IBD領(lǐng)域沖破突圍的重要切入口。雖然具體病因不明，但多項研究表明，IBD本質(zhì)上還是由于免疫異常導(dǎo)致的慢性腸道炎癥疾病[5]。而腸道組織免疫功能的失控則是因為T細胞向腸道的過度遷移，這其中，α4β7整合素會控制T細胞特異性遷移至腸道[6]。也就是說，如果切斷α4β7整合素與腸道組織受體結(jié)合這條路，就會阻止T細胞遷移至腸道，進而減少腸道組織的炎癥性破壞。同時，由于α4β7整合素主要分布于聚焦在腸道的T細胞群中，并不影響全身的免疫調(diào)控，可以實現(xiàn)更強的腸道特異性應(yīng)答。因此，α4β7被認為是IBD藥物研發(fā)的關(guān)鍵靶點。 實際來看，α4β7抑制劑確實憑借不錯的療效和安全性數(shù)據(jù)在IBD領(lǐng)域樹立了極強的存在感。維得利珠單抗是全球首款獲批上市的靶向α4β7的人源化單克隆抗體。不同于其他“身兼數(shù)職”的IBD治療藥物，維得利珠單抗僅獲批用于UC和CD兩個適應(yīng)癥，屬于專職IBD藥物，而在與阿達木單抗的UC適應(yīng)癥頭對頭較量中也占了上風(fēng)，自上市以來累計創(chuàng)收超過241億美元。這也是吸引禮來堅定不移進軍靶向α4β7小分子藥物的重要原因?；氐蕉Y來本次收購的對象--Morphic Therapeutics，其實也與維得利珠單抗有著千絲萬縷的聯(lián)系。Morphic Therapeutics的創(chuàng)始人是Timothy Springer教授，而維得利珠單抗就是由他一手打造出來的。Timothy Springer教授于1993年創(chuàng)辦了LeukoSite，并成功發(fā)現(xiàn)了維得利珠單抗。1999年，LeukoSite被Millennium收購；到了2008年，武田以88億美元收購了Millennium。輾轉(zhuǎn)多次，維得利珠單抗最終進入武田口袋，并于2014年在美國上市。雖說英雄不論出處，但若有如此可靠的先輩坐鎮(zhèn)，或多或少可以增添禮來對于這個項目價值兌現(xiàn)的信心。 2023年4月，Morpic公布MORF-057（100mg，每日2次）治療中重度UC的II期EMERALD-1研究（n=35）結(jié)果顯示，患者接受12周的誘導(dǎo)期治療后，Robarts組織病理學(xué)指數(shù)（RHI）評分顯著下降（-6.4分，P=0.002），臨床緩解率以及臨床應(yīng)答率分別為25.7%、45.7%。 橫向?qū)Ρ葋砜?，MORF-057療效數(shù)據(jù)似乎并沒有展現(xiàn)出趕超的趨勢。維得利珠單抗此前II期臨床研究顯示，治療6周時0.5mg/kg、2.0mg/kg劑量組臨床緩解率分別為33%、32%；而維得利珠單抗在頭對頭阿達木單抗的一項III期VARSITY研究中，治療16周時，臨床緩解率（26.6% vs. 21.2%）、臨床應(yīng)答率（67.1% vs. 45.9%）也有著更佳的療效表現(xiàn)。
由此可見，要想翻越維得利珠單抗這座高山，MORF-057還有一段很長的路程要走。MORF-057究竟能不能給禮來帶來驚喜，需待樣本量更大的III期研究結(jié)果來揭曉。
信息來源：醫(yī)藥魔方
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