下一個創(chuàng)新藥“金礦”在哪里？離子通道藥物也許算一個。
近期，福泰制藥宣布美國FDA已接收其離子通道藥物suzetrigine（VX-548）的新藥申請（NDA）。此為一款治療中重度急性疼痛口服選擇性NaV1.8疼痛信號抑制劑，FDA預計在2025年1月30日前作出決定。如若獲批，VX-548可能成為二十余年來首個用于急性疼痛的新型鎮(zhèn)痛藥。
除在鎮(zhèn)痛藥領域有望打開創(chuàng)新之窗，離子通道藥物還可能在中樞神經系統(tǒng)疾病大展拳腳。默沙東、葛蘭素史克（GSK）、恒瑞醫(yī)藥等藥企均已布局此類藥物。
離子通道是一類特殊的蛋白質，通過細胞膜形成通道，允許特定的離子（如鈉、鉀、鈣或氯）進出細胞。這些通道在細胞的各種生理功能中起著重要作用，包括神經信號傳遞、肌肉收縮、心臟節(jié)律調節(jié)和細胞的電位平衡等。 最初，Alan Hodgkin和Andrew Huxley通過對烏賊神經細胞巨型軸突上的電活動研究，發(fā)現神經細胞膜表面的跨膜電變化是神經細胞膜對鈉、鉀等離子通透性變化的結果。神經細胞正是通過這樣一系列電脈沖，才能與另一些細胞進行通訊聯絡，并進一步作用于肌肉及腺體。這個發(fā)現雖然沒有看到離子是怎樣流動的，但是他們準確預測了離子通道的存在。1963年，憑借此項對神經細胞電興奮的開創(chuàng)性研究，他們獲得了諾貝爾獎。 上世紀80年代，細胞專家Erwin Neher和Bert Sakmann合作發(fā)明了應用膜片鉗技術，以記錄通過離子通道的離子電流。 21世紀初，美國神經生物學家Roderick MacKinnon提供了第一個離子通道原子結構的視角，而生物化學家Roger Tsien發(fā)明了一系列熒光蛋白，使得標記并記錄這些蛋白質的活動成為可能。 這一時期，膜片鉗技術自動化技術也在崛起，使得一天內可以進行的藥物篩選量從幾個增加到數千個。 正是這些發(fā)展使學術界對離子通道的研究更為可控和精確。 離子通道藥物打開了更多創(chuàng)新藥空間，可用于降低血壓，平息癲癇發(fā)作，擊退感染和穩(wěn)定心跳等。但此前由于技術限制，應用離子通道進行成藥的難度極高。有業(yè)內人士將其比作難以馴服的野馬——很難捕獲，更難馴服。 如今，研究人員已能在理論上構建更安全有效的藥物，也重新激發(fā)了人們對該領域的興趣和投資。尤其是在與大腦相關藥物的研究中，離子通道被認為有可能改變現有神經相關疾病的治療方式。對于開發(fā)者而言，離子通道成藥后的市場具有非常大的想象空間，福泰制藥、爵士制藥、Biohaven等公司正押注該領域，期待不久后能為癲癇、震顫、抑郁癥和雙相情感障礙等疾病帶來新療法。 其中，福泰制藥通過一系列離子通道療法，革新了囊性纖維化疾病的治療方案，并用了十幾年時間，開發(fā)了用于疼痛治療的離子通道阻斷劑VX-548。華爾街分析師預計，該藥物將成為非阿片類藥物疼痛管理的急需選項，預測年銷售額將超過50億美元。 Biohaven公司用于癲癇和神經元過度興奮的Kv7離子通道調節(jié)劑則是其最重要的資產之一，可使特定鉀通道開放更長時間，穩(wěn)定神經元，從而治療與細胞過度興奮相關的疾病。 此外，2023年11月，默沙東斥資6.1億美元收購生物技術公司Caraway Therapeutics，這家公司正在研究如何通過調節(jié)鈣通道治療帕金森?。煌?，爵士制藥與GSK剝離出的Autifony Therapeutics公司合作，交易價值高達7.71億美元，兩家公司將共同發(fā)現和開發(fā)靶向與神經障礙相關的兩個不同離子通道靶點的候選藥物。 今年2月，初創(chuàng)公司Latigo Biotherapeutics完成1.35億美元的A輪融資，用于阻斷鈉離子通道的非阿片類鎮(zhèn)痛藥產品的持續(xù)開發(fā)。 然而，離子通道藥物需要特異性地靶向特定的通道亞型，如果藥物不夠選擇性，可能對其他離子通道產生影響，引發(fā)副作用。例如，一個不具選擇性的通道阻斷劑如果潛入胸部，可能導致心臟漏跳；如果進入大腦，可能會引發(fā)如眩暈、嗜睡和疲勞等神經問題。 因此，離子通道是一把雙刃劍。在過去十年里，新技術賦予了科學家構建更精確藥物的能力，其中冷凍電子顯微鏡使離子通道更好成像。通過該技術，蛋白質樣本可快速冷凍在一片薄冰中，將粒子穿過薄片，可創(chuàng)建被捕獲的蛋白質圖像。 這些圖像讓科學家更了解蛋白質的三維結構，并識別出藥物分子可以靶向的特定部位，從而提高藥物的選擇性和效果。由于離子通道在打開和閉合狀態(tài)會扭曲成不同形狀，該技術有力提升了此類藥物的研發(fā)效率。 但需指出的是， 離子通道研究也并非坦途。加拿大Xenon公司的在研Kv7.2/Kv7.3鉀通道開放劑XEN1101在關于中重度抑郁癥的Ⅱ期臨床試驗X-NOVA研究未達主要終點，爵士制藥在研離子通道藥物在一個關于基本震顫的臨床試驗中也未能達到關鍵目標。 離子通道與其他蛋白質不同，這些蛋白質存在于細胞膜上，且受電場影響，在自然環(huán)境中進行研究較為困難。另外，藥物附著的位點也會因物種而異，尚有許多難題待攻破。
新型鎮(zhèn)痛藥VX-548沖線在即，耶魯大學醫(yī)學院神經學教授Stephen Waxman認為，未來5~10年，離子通道藥物在疼痛治療中的“力量和潛力”將更加明顯。疼痛治療可能只是開始，未來離子通道可能會是精神疾病、心血管疾?。ㄈ缏孕牧λソ撸⒅袠猩窠浵到y(tǒng)疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。?，甚至可能是免疫系統(tǒng)疾病（如關節(jié)炎）的解決途徑。
信息來源：醫(yī)藥經濟報
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