10月中旬，第一三共用于治療神經(jīng)病理性疼痛（NP）的第三代選擇性鈣離子通道調(diào)節(jié)劑苯磺酸美洛加巴林片作為臨床急需的進口藥品，落地海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)。NP是由軀體感覺系統(tǒng)損傷或疾病導(dǎo)致的疼痛，包括周圍神經(jīng)病理性疼痛（pNP）和中樞神經(jīng)病理性疼痛（CNP）。

       隨著人口老齡化，以糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛（DPNP）、帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN） 為代表的pNP的發(fā)病率逐年增加。與此同時，過去20年對疼痛和痛覺的神經(jīng)生物學(xué)研究也不斷取得積極進展，生物制藥行業(yè)在探索不同機制pNP新藥開發(fā)方面初見成效。

       盡管已獲批上市超過20年，加巴噴丁、普瑞巴林仍舊是周圍神經(jīng)病理性疼痛臨床治療的“金標準”。普瑞巴林作為第二代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，與加巴噴丁相比，增強了與α2-δ亞基的親和力，滴定和起效更快，但仍舊不可避免嗜睡、頭暈、周圍性水腫、視物模糊等不良反應(yīng)的發(fā)生。

       第三代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑則通過提高對中樞神經(jīng)系統(tǒng)α2δ亞基靶點親和力，進而提高療效和降低不良反應(yīng)發(fā)生率。近年來，2款第三代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑相續(xù)獲得批準上市，分別是第一三共的美洛加巴林和海思科的克利加巴林。

       美洛加巴林于2019年1月首次在日本獲批上市，用于神經(jīng)性疼痛治療，2024年6月在我國獲批進口上市用于DPNP。該藥對鈣離子通道α2δ亞基具有較高的親和力，且其與α2δ-1亞基解離緩慢，與α2δ-2亞基解離快速，該機制可能是其具有較好的鎮(zhèn)痛治療效果和較少不良反應(yīng)的原因。

       克利加巴林于2024年5月在我國獲批上市用于DPNP，并隨后于7月獲批PHN適應(yīng)癥。該藥抑制[3H]加巴噴丁與α2δ的結(jié)合亞單位與美洛加巴林相當(dāng)，作用比普瑞巴林強23倍。其為全球首個無需滴定的第三代中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，也是國內(nèi)首個獲批DPNP適應(yīng)癥的藥物。

       隨著第三代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑在國內(nèi)獲批上市，我國DPNP臨床治療也正在迎來新格局。

2024年5月，我國發(fā)布的《國家基層糖尿病神經(jīng)病變診治指南（2024版）》建議，對于DPNP，普瑞巴林或度洛西汀可作為首選，加巴噴丁、美洛加巴林、克利加巴林也可作為一種有效的初始治療藥物。

       銜接蛋白2相關(guān)激酶1（AAK1）是絲氨酸/蘇氨酸激酶Ark1/Prk1家族成員，在調(diào)節(jié)受體內(nèi)吞作用中發(fā)揮作用。

AAK1抑制劑治療神經(jīng)性疼痛的機制（行為和電生理學(xué)）與α2腎上腺素能信號傳導(dǎo)有關(guān)，α2腎上腺素能信號傳導(dǎo)是人類已知的抗傷害性通路。

       Lexicon公司與百時美施貴寶（BMS）合作開發(fā)的AAK1抑制劑LX9211（BMS-986176）具有治療DPNP、PHN和神經(jīng)性疼痛潛力。

       LX9211治療DPNP的療效和安全性Ⅱa期概念驗證研究（RELIEF-DPN1）數(shù)據(jù)顯示，對于中重度DPNP患者，低劑量LX9211治療6周后，與安慰劑相比，達到了主要療效終點。

      雖然高劑量LX9211的結(jié)果也表明疼痛在數(shù)值上有所減輕，但并未達到預(yù)先規(guī)定的顯著性水平，這可能是因為高劑量組TEAE發(fā)生率較高，導(dǎo)致治療中斷有關(guān)。盡管兩種劑量的LX9211發(fā)生TEAE的幾率都高于安慰劑，但低劑量LX9211組總體上耐受性良好。

       LX9211的Ⅱ期概念驗證研究存在治療時間相對較短和僅在美國招募參與者的局限，不過其達到了主要療效終點，支持將AAK1轉(zhuǎn)化為治療神經(jīng)病理性疼痛的新型治療靶點。在相關(guān)動物模型中觀察到，使用AAKI抑制劑LX9211可緩解神經(jīng)病理性疼痛。

       該藥基于概念驗證研究結(jié)果正在開展的劑量范圍探索Ⅱb期PROGRESS試驗預(yù)計于2025年第二季度公布結(jié)果。與此同時，Lexicon公司與BMS也正在籌劃LX9211治療DPN的Ⅲ期臨床試驗。

       LX9211的Ⅱa期概念驗證研究成功開始引起國內(nèi)多家公司fast-follow布局，包括海思科、人福、揚子江藥業(yè)旗下的上海海雁等。

       據(jù)悉，海思科開發(fā)的HSK36357用于周圍神經(jīng)病理性疼痛Ⅰ期試驗于今年5月結(jié)束，上海海雁的YZJ-1495鹽酸鹽膠囊正在進行神經(jīng)病理性疼痛Ⅰ期試驗。盡管尚未公布研發(fā)項目信息，推測可能是AAK1抑制劑。

       2022年1月，Biohaven公司（該公司已于2022年10月被輝瑞收購）與比利時天主教魯汶大學(xué)（KU Leuven）藥物設(shè)計和發(fā)現(xiàn)中心（CD3）與離子通道研究實驗室（LICR）宣布，簽署獨家全球許可和研究協(xié)議，開發(fā)和商業(yè)化“First-in-Class”的TRPM3拮抗劑。

       其中，口服小分子TRPM3拮抗劑BHV-2100值得關(guān)注。TRPM3是天主教魯汶大學(xué)LICR發(fā)現(xiàn)的治療疼痛的新靶點，參與疼痛信號傳導(dǎo)的Ca2+通透性非選擇性陽離子通道，在背根神經(jīng)節(jié)（DRG）和三叉神經(jīng)節(jié)的痛覺神經(jīng)元中高度表達，在疼痛感知中起關(guān)鍵作用，可能是內(nèi)源性疼痛緩解途徑的下游靶點。

       動物實驗數(shù)據(jù)表明，TRPM3在神經(jīng)性疼痛的自發(fā)性疼痛和熱痛覺過敏中發(fā)揮作用，而且位于脊髓、中樞突起或DRG神經(jīng)元細胞體中的TRPM3在調(diào)節(jié)熱敏感性方面也發(fā)揮著重要作用。

       與TRPM3在疼痛中的作用一致，BHV-2100可以減輕動物模型中的疼痛行為，不會產(chǎn)生其他疼痛療法和機制所見的嚴重不良反應(yīng)。

       2024年5月，Biohaven公司披露了BHV-2100的Ⅰ期研究藥代動力學(xué)和安全性數(shù)據(jù)：該藥物吸收迅速，20分鐘內(nèi)即可達到治療濃度。單劑量高達500mg時，耐受性良好，超過了預(yù)期的治療劑量，遠高于EC90濃度，為其進入臨床試驗提供了有力的證據(jù)支持，可用于治療急性偏頭痛和疼痛，是一種對中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用非常小的非阿片類藥物療法。

       Biohaven公司計劃于2024年下半年啟動偏頭痛急性治療的Ⅱ期研究和疼痛的概念驗證研究（POC），也在籌備提交BHV-2100用于慢性疼痛IND 計劃。

       在國內(nèi)，深圳晶蛋生物醫(yī)藥已開始進行TRPM3靶點的抗體專利布局。

       熱休克蛋白90（HSP90）是一種普遍存在的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑，HSP90抑制劑作為癌癥治療藥物已獲得臨床成功，如全球首款HSP90抑制劑Jeselhy已于2022年在日本獲批上市用于治療癌癥化療后進展的胃腸道間質(zhì)瘤。

       Reata Pharmaceuticals公司（該公司已于2023年9月被渤健收購）嘗試把HSP90抑制劑推進到疼痛領(lǐng)域。該公司的cemdomespib（RTA901）是一種高效、選擇性口服小分子HSP90 C端調(diào)節(jié)劑，可與HSP90的C端結(jié)合，增加細胞保護基因和分子伴侶基因（包括HSP70）的轉(zhuǎn)錄和HSP70蛋白的表達。調(diào)節(jié)HSP90和誘導(dǎo)HSP70有可能減輕糖尿病神經(jīng)痛。

       在過去十年中，大量研究證據(jù)表明，通過誘導(dǎo)HSP70可改善糖尿病周圍神經(jīng)病變和快速發(fā)作的脫髓鞘性神經(jīng)病變。cemdomespib是一種進入臨床研究的第二代新型藥物，在人體研究中表現(xiàn)出了良好的藥代動力學(xué)和安全性，具有改善病因與蛋白聚集無關(guān)的周圍神經(jīng)病方面的療效。目前，該藥對DNDP患者的安全性和有效性的Ⅱ期研究正在進行。

信息來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報

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